非酒精性脂肪肝(NAFLD)，俗称脂肪肝，是一种常见于肥胖人群的常见病。肝脏脂肪含量高是有害的，因为它与糖尿病、高血压和肝癌等严重的健康问题密切相关。香港大学(港大)理学院生物科学学院助理教授陈志文博士带领的研究小组，发现一种新的预防这种疾病的机制。该研究结果最近被刊登在世界权威科学杂志《肝病学》上。
肝脏是协调人体葡萄糖和脂肪整体代谢的重要器官。肝脏脂肪代谢的中断最终会导致高血糖和高脂血症，这是糖尿病、高脂血症和肝癌的强烈危险因素。预计NAFLD患者数量将从2015年的8000万增加到2030年的1亿。虽然肝脏脂肪积累的结果已经被证实，但肝脏是否拥有任何防御机制来对抗这种损害仍不清楚。
为了回答这个问题，陈冯富珍的团队检测了高脂肪饮食诱导的肥胖小鼠肝脏中的基因表达，发现一种名为SH3结构域结合激酶(SBK1)的蛋白仅在肥胖小鼠肝脏中升高。SBK1是一种蛋白激酶，2001年首次被发现，但没有后续研究来确定它在哺乳动物中的功能。因此，这种新蛋白质的功能仍然是未知的。
陈博士的团队首次发现，脂肪酸积累是小鼠肝脏中SBK1的诱导剂。他们还观察到，在他们的肝脏中没有SBK1基因的小鼠，被称为“LSKO(肝脏特异性SBK1敲除)”小鼠，在这个组织中有更高的脂质积累和纤维化。此外，LSKO小鼠显示出不受控制的肝脏葡萄糖输出和更高的血糖水平，对胰岛素刺激的敏感性低于对照组，这是糖尿病发展的强烈指标。
除了动物研究外，陈冯富珍的团队还利用培养的细胞模型来回答SBK1基因如何控制肝脏脂质代谢的问题。他们发现，SBK1磷酸化并增强了Nur77的活性，Nur77是肝细胞中一个确定的转录因子，控制脂肪酸摄取和脂质合成。当肝细胞中的SBK1蛋白活性被消除时，它们吸收了更多的脂肪酸并产生了过度的脂质积累，从而干扰了胰岛素信号传导。令人惊讶的是，肝细胞中的另一种代谢激素，成纤维细胞生长因子21 (FGF21)，当SBK1蛋白在培养的肝细胞和LSKO小鼠中消失时，也减少了。由于FGF21是肝脏与其他外周器官(如白色脂肪组织)沟通的一种重要激素，LSKO肝脏中FGF21激素分泌的减少从而破坏了肝脏与其他器官之间的沟通，导致其他组织中出现胰岛素抵抗。
为了将他们的发现推广到治疗应用，研究小组进一步测试了操纵肝脏中的SBK1蛋白活性是否可以挽救肥胖造成的损害。利用腺病毒介导的基因转染，他们瞬时增加了果糖饮食诱导的脂肪肝小鼠肝脏中SBK1蛋白的含量，并发现肝脏脂肪变性、炎症、高脂血症和高血糖等病理症状均得到缓解。
“我们的研究清楚地表明，SBK1蛋白是脂质代谢的一个重要调节因子，这在以前被忽视了，”陈博士说。“我们很高兴地看到，增加它的活性可以有效缓解脂肪肝引起的健康问题。但我们仍然需要更多的研究来充分描述它的功能活性，这样我们就可以开发SBK1激活剂作为一种新的治疗这种常见肝病的药物，”陈博士进一步补充道。
